Анемия определяется как снижение концентрации гемоглобина, числа эритроцитов или уровня гематокрита в единице объема крови. Гемоглобин содержится в эритроцитах, составляя 98% белка их цитоплазмы, и снижение числа эритроцитов обязательно влечет за собой снижение содержания гемоглобина крови. Непосредственной причиной сокращения количества эритроцитов может стать как снижение продукции, так и повышение их потери (кровотечения) или внутрисосудистого разрушения (гемолиз). Средняя продолжительность жизни эритроцита составляет 120 дней, и ежедневно разрушается около 1% этих безъядерных клеток.
Восполнение потерь осуществляется костным мозгом благодаря процессам дифференцировки родоначальной стволовой гемопоэтической клетки в эритроциты (эритропоэз). Анемия характерна для онкологических больных, и ее выраженность зависит от распространенности опухоли, возраста пациента и проводимой терапии. По данным, полученным в результате полугодового наблюдения 15 000 больных с различными новообразованиями в Европе в 2001 г. (ECAS), анемия осложняла течение опухоли у 39% пациентов. При этом анемия возникала у 63% пациентов, получавших химиотерапию (75% – после режимов содержащих препараты платины, и 54% – после прочих).
Анемия и как следствие тканевая гипоксия значительно ухудшают качество жизни больных. Во многих исследованиях было показано, что слабость, плохая переносимость физической и умственной нагрузки значимо возрастают при падении содержания гемоглобина крови ниже 120 г/л. Анемизация, кроме того, сопровождается снижением эффективности лучевого лечения. В одном из ретроспективных исследований была прослежена долговременная выживаемость 889 пациентов с чешуйчатоклеточным раком головы и шеи, получавших радиотерапию. 5-летняя выживаемость для мужчин, у которых концентрация гемоглобина превышала 130 г/л, и для женщин с концентрацией гемоглобина более 120 г/л достигала 58,2%, в то время как у больных с содержанием гемоглобина ниже указанных параметров выживаемость составила 28,4% (р<0,0001).
Мультивариантный анализ показал, что содержание гемоглобина крови было независимым фактором риска, на который не влияли размеры опухоли, ее локализация, стадия или тип лечения. Аналогичные результаты получены и многими другими исследователями. Существуют лабораторные и клинические данные, свидетельствующие о возможности влияния анемизации на чувствительность опухолевых клеток не только к лучевой терапии, но и к химиопрепаратам. В качестве факторов, которые могут увеличить врожденную или приобретенную резистентность опухолевой клетки к цитостатикам, называют неадекватную васкуляризацию опухоли, ее гипоксию, наличие значительной доли клеток, находящихся вне цикла деления, а также генетические изменения опухолевой клетки, например, гиперэкспрессия гена множественной лекарственной устойчивости или мутации гена р53, которые могут возникать при гипоксии.
Наиболее распространенным методом коррекции анемии до последнего времени являлись трансфузии донорской эритроцитной массы. Этот метод позволяет достаточно быстро восстановить нормальные показатели гемоглобина и относительно недорог. К отрицательным сторонам метода относят риск трансфузиологических реакций (групповая несовместимость, анафилаксия, цитратные реакции), возможность передачи инфекции (вирусы гепатита, иммунодефицита человека и др.), а также гемосидероз внутренних органов. В некоторых исследованиях было показано, что переливание эритроцитов донора оказывает иммунодепрессивное действие. Риск инфекционных осложнений и рецидивов опухоли у больных, оперированных по поводу рака толстой кишки и получавших донорские трансфузии, был выше, чем у пациентов, не получавших таких трансфузий. Важным недостатком коррекции гемоглобина путем переливания донорских эритроцитов является краткий эффект. Без повторных, иногда множественных гемотрансфузий анемизация быстро прогрессирует.
Еще одним методом коррекции анемии является введение полипептидов, стимулирующих продукцию эритроцитов костным мозгом. Эритроциты образуются из общего предшественника клеток крови – стволовой гемопоэтической клетки. В процессе созревания этой клетки она контактирует с различными цитокинами, дающими сигнал для ее дальнейшего развития. Некоторые цитокины побуждают стволовую клетку дифференцироваться в направлении эритроидного звена гемопоэза, а другие, воздействуя на уже относительно дифференцированные эритроидные предшественники, побуждают их пролиферировать, увеличивая продукцию эритроцитов костным мозгом. Одним из наиболее важных с точки зрения регуляции эритропоэза цитокинов является эритропоэтин.
Эритропоэтин был открыт первым из гемопоэтических факторов роста. В 1953 г. Erslev идентифицировал его как гормон, контролирующий уровень гемоглобина. В начале 1970-х годов было показано, что он вызывает рост эритроидных колоний in vitro. После выделения в чистом виде эритропоэтин был охарактеризован как гликополипептид с молекулярной массой около 20–30,4 кД в зависимости от степени гликозилирования. Вырабатывается эритропоэтин небольшой долей кортикальных интерстициальных клеток почек и, при определенных условиях, клетками печени. Содержание его в крови человека и животных по сравнению с другими цитокинами достаточно велико и может еще более увеличиваться при гипоксии.
Эритропоэтин вызывает пролиферацию эритроидных предшественников в костном мозге, имеющих к нему рецепторы. Взаимодействие данного цитокина со специфическим рецептором стимулирует выживание (антиапоптотическое действие), пролиферацию и дифференцировку гемопоэтических клеток эритроидной направленности. В конечном счете он вызывает увеличение продукции эритроцитов костным мозгом. В то же время антиапоптотическое действие эритропоэтина может распространяться и на клетки опухолей, имеющих рецепторы к данному цитокину (многие педиатрические неоплазии).
Интенсивное исследование эффективности эритропоэтина при лечении анемии и уменьшении потребности в гемотрансфузиях у онкологических больных стало возможным в конце 1980-х годов после создания его рекомбинантных форм, идентичных человеческому цитокину. Один из таких рекомбинантных препаратов – эпоэтин бета имеет молекулярные характеристики (аминокислотный состав, дисульфидные связи и сиаловые кислоты) человеческого белка. Кроме того, сбалансированный состав препарата эпоэтина бета (рекормон) позволяет белку сохранять в отличие от других рекомбинантных эритропоэтинов специфическую изоформную структуру, что повышает биоактивность in vitro и in vivo. Первые контролируемые исследования оказались успешными.
В одном из таких исследований было осуществлено рандомизированное назначение эритропоэтина бета (рекормон) или плацебо больным с лимфопролиферативными заболеваниями (множественной миеломой – 117 пациентов, неходжкинскими лимфомами – 106 и хроническим лимфолейкозом – 126), получавшим химиотерапию. Отмечено значимое снижение потребности в заместительных гемотрансфузиях (на 43%) и развития глубокой анемии (на 51%) у больных, получавших эритропоэтин бета (рекормон), по сравнению с группой плацебо (p<0,05). Параллельное исследование показателей качества жизни показало их значительный прирост по оценке шкал функциональной активности, усталости и общей энергии начиная с 12-й недели лечения эритропоэтином бета. К концу терапии общее состояние пациентов в группе плацебо было практически в 2 раза хуже, чем у больных, получавших стимулятор эритропоэза.
Особое значение для онкологов имеет опыт использования эритропоэтина у больных, получающих курсы химиотерапии с включением препаратов платины. Применение этой группы цитостатиков нередко сопровождается выраженной анемизацией вследствие поражения почек - основной области синтеза эндогенного эритропоэтина. В одном из рандомизированных контролируемых исследований 122 пациентки с диагнозом рака яичников на протяжении 24 нед получали 6 курсов химиотерапии с включением препаратов платины. Часть из них получали эритропоэтин бета (рекормон) и часть – плацебо. При этом исходный уровень гемоглобина составил около 120 г/л. Как минимум одна заместительная гемотрансфузия потребовалась 9% больных, получавших эритропоэтин, против 39% в контрольной группе.
Применение рекормона также значительно снизило вероятность развития анемии III–IV степени тяжести. В аналогичном исследовании у больных с немелкоклеточным раком легкого, также получавших химиотерапию с включением препаратов платины, назначение эритропоэтина бета (рекормон) позволило увеличить уровень гемоглобина. Прирост этого показателя на фоне химиотерапии составил в среднем 8,9 г/л при дозе эритропоэтина 100 МЕ/кг 3 раза в неделю и 17,2 г/л при дозе 200 МЕ/кг 3 раза в неделю. В то же время у больных, получавших плацебо, уровень гемоглобина снизился в среднем на 6,5 г/л.
Назначение эритропоэтина 3 раза в неделю не всегда удобно для больных, и его замена на однокртное в неделю введение всей дозы препарата могло бы быть более удобным. В одном из исследований назначение эритропоэтина бета в дозе 30 000 МЕ 1 раз в неделю оказалось столь же эффективным, как и его 3-кратное назначение в дозе 10 000 МЕ у больных с лимфопролиферативными новообразованиями. Это позволяет в 3 раза снизить число неприятных для больных подкожных инъекций, улучшая, таким образом, качество жизни больных. Площадь под кривой уровня гемоглобина в зависимости от времени у 2 режимов дозирования практически не различалась (различие = -0,22 г/дл; ДИ - 0,53–0,10). Не отмечено изменения скорости подъема уровня гемоглобина (у 75% больных к 6-й неделе применения эритропоэтина увеличилось содержание гемоглобина более чем на 20 г/л), снижения потребности в переливаниях крови и относительного увеличения уровня гемоглобина.
Подтверждением результатов этого исследования явилась работа, опубликованная в 2004 г. Пациенты с метастатическим раком молочной железы и сниженным уровнем гемоглобина, получающие химиотерапию, были рандомизированы на применение рекормона 30 000 МЕ 1 раз в неделю или стандартную терапию (заместительные гемотрансфузии). Введение рекормона продолжалось в течение 24 нед лечения антрациклин- или таксансодержащими режимами химиотерапии. В группе больных, получавших эритропоэтин, отмечено увеличение медианы уровня гемоглобина со 115 г/л в начале лечения до 135 г/л к концу терапии, в контрольной группе исходный уровень гемоглобина практически не изменился. Анализ качества жизни свидетельствует о его значительном улучшении у больных, получавших рекормон, уже к окончанию 12-й недели лечения. Напротив, в контрольной группе качество жизни больных в эти сроки значимо снизилось.
Анемия достаточно часто встречается у больных с распространенным раком простаты, получающих антиандрогенные препараты. В одном из исследований больные с раком простаты и метастазами в кости и анемией получали рекормон в дозе 30 000 МЕ в неделю. Применение стимулирующего эритропоэз препарата позволило восстановить нормальный уровень гемоглобина и исключить необходимость в заместительных гемотрансфузиях у 100% больных во время применения рекормона. При этом значительно улучшились параметры качества жизни к 4-й и 12-й неделе лечения по отношению к исходным показателям.
В одном из исследований 100 больных с метастатическими опухолями желудочно-кишечного тракта (рак желудка, поджелудочной железы, желчного пузыря, толстой кишки), у которых наблюдалось снижение уровня гемоглобина, были рандомизированы на 2 группы: половина пациентов получала низкие дозы рекормона (2000 МЕ в неделю) и половина – стандартную дозу (30 000 МЕ в неделю) в течение 4–5 мес. Результаты показали, что после 1 мес лечения уровень гемоглобина более 10 г/л увеличился у 73 и 30% больных в группах стандартной и низкой дозы рекормона. После окончания лечения увеличение содержания гемоглобина более чем на 20 г/л отмечено у 87 и 73% соответственно в группе стандартного и низкого дозового режима. Не было отмечено значимых различий в потребности в заместительных гемотрансфузиях между группами, что свидетельствует о возможности использовать низкие дозы эритропоэтина у больных с метастатическим раком желудочно-кишечного тракта и анемией.
Результаты проспективных и ретроспективных клинических исследований свидетельствуют о том, что влияние анемии на течение опухолевого заболевания может быть более разрушительным, чем это представлялось ранее. Помимо таких хорошо известных симптомов, как слабость, одышка, снижение умственной активности, анемия способна влиять на продолжительность жизни больных с опухолевыми заболеваниями. Анализ данных онкологических регистров показывает, что анемия является независимым отрицательным фактором прогноза. Так, у больных раком простаты, раком ротоглотки и лимфомами риск смерти повышается на 50–75% при наличии у них анемии.
Одним из первых исследований, в котором анализировалось влияние эритропоэтина на показатели выживаемости, была работа Littlwood, опубликованная в 2001 г. Исследование было проведено на материале 375 больных с анемией, получавших режимы химиотерапии, не содержащие препараты платины, по поводу солидных опухолей и гематологических новообразований немиелоидной природы. Больных рандомизировали на прием эритропоэтина в дозе 150–300 Ед/кг 3 раза в неделю в течение 24 нед (п=251) или плацебо (п=124). Основной задачей данного исследования было изучение влияния эритропоэтина на содержание гемоглобина крови, качество жизни, потребность в проведении заместительных гемотрансфузий и степень безопасности препарата. Перед тем как исследование было расшифровано (были сняты шифры с вводимого препарата и таким образом выявлено, кто из больных получал эритропоэтин, а кто плацебо), было решено провести дополнительный анализ связи между степенью увеличения содержания гемоглобина крови и общей выживаемостью больных.
У пациентов, получавших эритропоэтин, потребность в заместительных гемотрансфузиях была значительно снижена по сравнению с теми, кто получал плацебо (p=0,0057), кроме того, у больных в группе эритропоэтина значимо повышалось содержание гемоглобина крови (p<0,001) и улучшалось качество жизни (p<0,05). Медиана продолжительности жизни составила 17 мес для больных, получавших эритропоэтин, по сравнению с 11 мес в группе плацебо. Актуриальная выживаемость по Каплану–Майеру на 12 мес имела тенденцию к более высоким показателям общей выживаемости в группе получавших эритропоэтин (p=0,13, log-rank-тест). Сделан вывод, что, несмотря на отсутствие первоначальной задачи выявить влияние препарата на выживаемость и соответственно включение в исследование недостаточного количества пациентов, результаты показали положительное влияние эритропоэтина на общую выживаемость.
В исследовании, посвященном применению дарбопоэтина у больных раком легкого, получающих химиотерапию с препаратами платины, была показана возможность продления жизни в группе больных, получавших стимуляторы эритропоэза. Медиана общей выживаемости 314 включенных пациентов составила 46 нед в группе дарбопоэтина и 34 нед в группе плацебо. Выживаемость без прогрессирования определялась отдельно в подгруппах мелкоклеточного и немелкоклеточного рака легкого. У больных с мелкоклеточным раком легкого медиана выживаемости без прогрессирования составила 33 и 23 нед в группах дарбопоэтина и плацебо соответственно. В группе немелкоклеточного рака легкого эти величины были сопоставимы и составили соответственно 20,5 и 19 нед. Аналогичное рандомизированное исследование, включившее 256 больных раком шейки матки высокого риска, получали химиорадиотерапию с коррекцией анемии назначением эритропоэтина или заместительными гемотрансфузиями. После 2 лет наблюдения безрецидивная выживаемость составила 81% в группе эритропоэтина и 70% в группе контроля (p=0,058).
В то же время использование эритропоэтина у больных без анемии с целью улучшения результатов химиотерапии или радиотерапии не дало эффекта. Поэтому до подведения итогов специально организованных контролируемых исследований данное показание нельзя считать абсолютно обоснованным. В связи с интересом к этой проблеме в 2004 г. был проведен метаанализ, учитывающий данные 9 контролируемых исследований. Всего в анализ было включено 1413 больных (800 – в группу рекормона и 613 – в контрольную группу), 56% из них имели гемобластозы и 44% – солидные опухоли.
Анализ показал, что применение рекормона сопровождается замедлением прогрессирования опухоли по сравнению с плацебо или стандартной терапией. Было показано, что частота прогрессии ниже у больных, получавших рекормон (0,61 против 0,81 события на больного в год), имеется также тенденция к замедлению прогрессирования (относительный риск – 0,78, 95% CI – 0,62–0,99; log-rank, p=0,042). Данный метаанализ подтвердил полученные ранее данные о безопасности рекормона. Анализ общей выживаемости подтвердил данные об отсутствии негативного влияния препарата на выживаемость. Летальность была несколько ниже в группе рекормона по сравнению с контрольной группой, составив 0,31 против 0,32 пациента в год, а риск смерти в группе неорекормона составил 0,97 при конфиденциальном интервале от 0,67 до 1,36 (log-rank, p=0,87).
Заключение
Анемия у больных с опухолевыми заболеваниями встречается в большом числе случаев уже к моменту постановки диагноза, и частота этого осложнения еще больше возрастает в процессе химио- и радиотерапии.
Данные исследований свидетельствуют о том, что снижение содержания гемоглобина крови негативно влияет на качество жизни пациентов, в то время как коррекция анемии значительно улучшает показатели качества жизни.
Дополнительные данные свидетельствуют о том, что такой фактор, как анемизация, приводит к гипоксии опухоли, а также о том, что пациенты с самыми разными типами опухолевых заболеваний способны значительно лучше отвечать на проводимую радиотерапию с или без сопутствующей химиотерапии в случае коррекции анемии.
Авторы: С.В. Миненко, кандидат медицинских наук, В.В. Птушкин, доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник, ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН
Материал взят из спец. выпуска №2 журнала «Вместе против рака», за 2005г.
